說起“替尼”類新藥,作為靶向抗腫瘤藥物的開山鼻祖伊馬替尼是不得不提的,其研發的成功直接打開了以激酶為抗腫瘤靶標開發癌癥靶向治療藥物的大門。腫瘤藥物的研發經過烷化試劑、金屬鉑絡合物、天然產物提取物、抗代謝類藥物至小分子靶向藥物的迭代，小分子靶向藥物“替尼”類新藥到目前為止已經有近40種成功上市，它們的成功拉開了小分子靶向藥物治療癌癥的時代序幕。作為當前治療腫瘤最主流、最重要的兩大類藥之一的“替尼”類藥物，其藥物分子實體的發現又經歷了哪些不為人知的歷程呢。

俗話說得好,沒有無緣無故的愛,也沒有無緣無故的恨,當然也不會有無緣無故的“替尼”類藥物分子的發現。首先,是長達30年的基礎研究（當然，基礎研究并不是專門為了伊馬替尼而研究的，但是基礎研究為伊馬替尼的發現提供了實際的科學基礎）。

1960年，Nowell首先發現慢性髓細胞性白血病(CML)患者具有獲得性的染色體異常，命名費城染色體(Philadelphia，Ph)。Ph染色體的發現，首次將染色體異常和腫瘤的發生對應起來。

1973年， JanetRowley發現Ph染色體是9號染色體號和22號染色體長臂易位的結果，即t(9；22)。

1983年，Gerard發現位于9號染色體的c-ABL癌基因轉移到22號染色體上，成為Ph染色體的一部分，在22號染色體上所形成的Bcr-Abl融合基因是CML的發病基礎，該基因編碼產生分子量為210KD的融合蛋白Bcl。Abl具有高度酪氨酸激酶活性。

1990年，加州大學的科研人員發現，Bcr-Abl是一種酪氨酸激酶的活化形式，通過不斷地傳輸信號，導致白細胞數量的不斷增加，而這正是白血病的特征。

至此，歷經30年的基礎研究，科學家逐步解開了CML的生物學面紗，單一突變蛋白發病機理意味著藥物研究者有了明確的目標，下一步就是想辦法阻斷這一突變蛋白所引起的細胞惡性增殖即可。

其次，隨著組合化學的發展和相對合理的“Lipinsky”五規則的提出（當然，五規則隨著時間的推進，技術也在不斷的完善中），在大量的分子合成和活性測試下，其母核苯胺基嘧啶類具有較強的類藥性得到確認。進一步研究發現嘧啶環4位引入吡啶基團后具有較強的蛋白酶C（PKC）抑制活性，隨著繼續優化推進，發現在苯環上引入氨基時，該類化合物具有c-Src酪氨酸激酶抑制活性（圖1），以其作為先導化合物有進行了進一步的優化。

 

圖1 伊馬替尼先導化合物的發現

繼續優化中,發現在苯環6位引入一個甲基,氨基替換為不同的酰胺能有效增加化合物對酪氨酸激酶,這個優化的突破性的發現是6位甲基的突破,發現其引入可以完全消除抑制蛋白激酶C(PKC)的問題。苯酰胺基的優化雖然提高了活性,但是同時也降低化合物的溶解性,用烷基取代芳基完美的解決了這個問題。其優化具體過程如下圖:

 

鑒于上述圖中優化數據眾多，簡化如下（圖2）：

圖2 從PAP骨架到伊馬替尼優化簡圖

盡管伊馬替尼的血液學和細胞遺傳學響應是有效的，但是部分病人會對伊馬替尼產生耐藥性,從而疾病無法扼制而繼續進展，這就促使化學家進一步優化更加優秀的藥物。 

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