藥渡               作者: 劉sir

設計活性高、選擇性強、毒副作用小、應用廣泛的新藥不但是藥物設計人員孜孜以求的目標，也是臨床用藥發展的需要。在新藥設計中，很多優秀藥物并不是完全新型結構的化合物，而是通過對先導化合物或老藥結構進行合理改進或修飾而開發出來，它們往往具有更理想的理化性質或者藥動學性質，或者膜透過性增強、吸收和生物利用度提高，或者具有靶向作用，選擇性提高，毒副作用減弱。對藥物結構進行修飾時，常常需要掌握藥物代謝的規律，如藥物代謝部位、代謝酶種類、代謝形式和途徑、代謝產物等，藥物代謝研究可以為結構修飾提供參考或依據，對于發現療效更好、作用更強、毒副作用更低的新藥物具有重要的實際意義。

1前體藥物的設計

1.1 起全身作用的前體藥物

前體藥物的設計思想就是利用藥物在體內或組織內經水解或氧化代謝，形成活性產物而發揮作用。設計前體藥物一個主要目的是為了提高口服吸收百分率。例如，對于含有羧基或者（酚）羥基的藥物，由于極性大，生物膜透過性較差，口服吸收率一般不高，可以利用酯化或者酰胺化的方法對其結構進行修飾，增加脂溶性，提高膜透過性和口服吸收率?？股仡惽绑w藥物大多利用這種方法改造而成。如氨卡青霉素口服吸收率為50%，將其極性羧基酯化后得到的一個前體藥物吡呋氨卡青霉素，親脂性增加，口服吸收率高達98%-99%。又如，依那普利為常用的ACE抑制劑，為具有活性的依那普利拉的乙酯化前體藥物，依那普利拉的胃腸道吸收少于10%，而依那普利的口服吸收達60%，試驗證實肝臟代謝使之水解轉換為活性二酸結構。

除了利用酯化和酰胺化的方法制成前體藥物外，還可以用更復雜的方法設計前體藥物。例如，阿昔洛韋為一種有效的抗皰疹病毒藥，口服吸收差且無規律，其結構上有一個可進行衍生化的羥基，對此羥基進行酯化卻不能增加吸收，但是科研人員設計出的另一個前體藥物地昔洛韋可以經過黃嘌呤氧化酶氧化為具有抗病毒活性的阿昔洛韋，地昔洛韋口服吸收較阿昔洛韋或其酯均高。因此除了考慮水解代謝途徑外，對于酯化和酰胺化制成的前體藥物口服吸收不理想，還可以針對特定藥物結構和代謝方式，設計其它代謝形式的前體藥物，這需要進行深入的代謝研究。

1.2 起局部作用的前體藥物

一般來說，由于非特異性酯酶在全身分布廣泛，因此對于發揮全身作用的藥物可以制成酯類前體藥物。對于需要在特定部位起作用的藥物，就需要弄清酶的分布和代謝方式，制成相應的前體藥物，在特定部位酶作用下產生活性代謝物而發揮作用，而身體其它部位和器官由于缺乏或者根本沒有相應的代謝酶，很少或不產生代謝產物，從而有效避免藥物對這些部位產生毒副作用，提高選擇性，減少用藥量。

1.2.1 中樞神經系統藥物

血腦屏障中毛細血管連接緊密，對于作用于中樞神經系統的藥物，轉運主要障礙是毛細管上皮細胞雙層脂膜，藥物要通過血腦屏障，需要具有一定的脂溶性。研究表明，藥物進入腦脊液的速度與其在PH7.4時的油水分配系數幾乎成正比。例如，分配系數高的硫噴妥、苯胺、氨基比林容易透過血腦屏障，而分配系數低的N-乙酰-4-氨基安替比林和磺胺脒的透過性極差。另外，對吩噻嗪類安定藥，如氟丙嗪、異丁嗪、氯丙嗪、氟吩嗪、丙嗪的研究發現，化合物的親脂性是藥物能否透過血腦屏障的決定因素，親脂性強，腦內藥物濃度高。因此，在設計中樞神經系統藥物時必須考慮其脂溶性，對于含有極性基團如羥基或者羧基的藥物可以通過酯化形成前體藥物以增加脂溶性或油水分配系數的方法增強其透過血腦屏障的能力，在到達中樞神經系統后，藥物在大腦內含有的羧酸酯酶作用下水解，形成活性產物。例如，嗎啡經3,6-二羥基乙?；蔀楹Ｂ逡颍ǘ阴岱龋┲苄源蟠笤黾?，其腦攝取較嗎啡竟增加25倍多，當海洛因進入大腦后，很快被代謝轉化為單乙酰嗎啡和嗎啡。

1.2.2 腎臟用藥

左旋多巴是神經遞質多巴胺的前體藥物，除了起到神經遞質的作用外，其還在腎臟中發揮由受體調節的血管舒張作用。γ-谷氨酰多巴是左旋多巴的前體藥物，小鼠腹腔注射的γ-谷氨酰多巴在腎臟中一系列γ-谷氨酰轉肽酶和L-芳香氨基酸脫羧酶作用下產生多巴胺；在服用γ-谷氨酰多巴后，腎臟中多巴胺濃度為口服等劑量左旋多巴的5倍。大鼠灌注10 nmol(g.30min)γ-谷氨酰多巴使腎臟血流量增加60%，而同劑量的左旋多巴不影響腎臟血流量。γ-谷氨酰多巴的選擇性作用正是在酶的作用下實現的，由于酶在身體各部位的分布不同，γ-谷氨酰多巴在身體其它部位不能或者很少代謝形成多巴胺，而在腎臟中產生的多巴胺濃度高，結果該藥顯示出選擇性的腎臟血管舒張作用，而對身體其他部位的副作用小。

2化合物結構修飾或引入合適基團

氟康唑的發現就是成功地利用了改變結構從而改變代謝的典例。輝瑞公司首先發現了一個理想的抗真菌藥噻康唑，臨床上局部用藥時對陰道和皮膚真菌感染有效，但是靜注或口服時，效果很差；藥動學研究表明，該藥在胃腸道吸收好，但首過代謝強，導致生物利用度低，這是因為噻康唑的脂溶性高，代謝速度快；為了減少其代謝，研究人員用1,2,4-三唑基團替代咪唑基團以降低親脂性，得到了一個三唑化合物，幾種動物口服藥動學研究顯示，其吸收和動力學性質良好，但是發現它對大鼠和狗肝毒性較強，考慮到這可能是因為引入2,4-二氯苯基所致；研究人員用氟原子取代分子中的氯原子，結果降低了肝毒性。成功地開發出新一代抗真菌藥氟康唑。無獨有偶，水楊酸的衍生物二氟尼柳就是在苯環的鄰位和對位引入了氟，與原化合物相比，引入氟后的化合物在體內的代謝速度減慢，藥理作用時間大為延長。

很多藥物具有苯環結構，從藥物代謝規律看，苯環結構容易被羥基化而失活，所以在進行藥物設計時，就可以考慮在苯環易氧化的鄰位或對位引入合適的基團以阻止其氧化，這些基團可以是氟/氯/三氟甲基/叔丁基等，這種引入一般結合牢固，不影響原來化合物的藥理活性，甚至還可增強活性。

3藥物活性代謝產物

藥物在體內的代謝產物研究不但是藥物代謝研究不可或缺的重要組成部分，也是新藥發現的一個重要源泉。一般情況下，生物轉化的過程就是藥理學上活性化合物的失活過程，但是現在發現許多藥物的代謝產物具有較原藥更高的藥理活性或者更理想的藥動學性質，而被開發成高效/低副作用的藥物?；钚源x產物被用于新藥篩選來源的最典型例子是對乙酰氨基酚，它為非那西丁的O-去乙基代謝物，與非那西丁相比，其解熱鎮痛作用更強，其另一突出優點是不引發高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血；非那西丁可以通過O-去乙基和N-去乙?；八庑纬墒喾N代謝物，其代謝物N-羥基乙氧基苯胺是產生上述副作用的原因；而對乙酰氨基酚只經葡萄糖醛酸化和硫酸化代謝，因此其在臨床使用劑量下十分安全。同樣，羥基保泰松是保泰松的活性代謝物，與對乙酰氨基酚一樣，其鎮痛作用更強，而胃腸道刺激性更小。

活性代謝物除了具有良好的藥效且副作用少外，其藥動學性質還可能較原藥更好。例如，很多苯二氮卓類藥物在體內形成活性代謝物，具有相似的藥理性質。奧西泮是利眠寧/哈拉西泮/氯氮卓鹽/地西泮的共同代謝物，與其它苯二氮卓類不同，奧西泮只在體內產生葡萄糖醛酸化反應，半衰期更短，對于治療失眠而言，由于在發揮作用后很快從體內消除，副作用小，具有明顯的藥動學優勢，因此成為治療失眠短效良藥。

4硬藥和軟藥

硬藥是指不被代謝的藥物。硬藥主要通過腎排泄，動物種屬和個體之間的消除差異就主要由相應動物或個體的腎功能決定。硬藥不但解決了產生中間產物和活性代謝產物而帶來的毒性問題，而且因為藥物僅通過膽汁或者腎排泄，其體內藥動學行為也大大簡化。但在藥物開發中，由于具有剛性結構的活性化合物種類稀少，且體內酶代謝功能很強，使得開發成功的硬藥十分有限。幾種開發成功的硬藥包括治療骨質疏松的藥物二磷酸鹽和某些ACE抑制劑。二磷酸鹽類藥物在動物和人體內不被代謝，其消除的唯一途徑是腎排泄，從安全性角度來看，由于不被代謝，無毒性代謝物產生，因此使用安全。

軟藥是指本身具有藥理活性，在體內以可預料和可控方式代謝為無毒和無藥理活性的代謝產物的藥物，因為絕大多數氧化反應由細胞色素P450酶系統介導，而這種代謝常常受到年齡/性別/疾病/種族和環境因素的影響，從而導致同一藥物在體內的生物轉化和藥代動力學變化存在較大的個體差異，不易控制和預測。軟藥的主要設計思想是盡可能避免氧化代謝，一般利用水解酶即得到可以預料的和可控的藥物代謝方式。

阿曲庫銨為一種非去極化肌肉松弛藥，它含一個季銨基團和酯結構，其在體內通過兩個非氧化途徑代謝：一個為非酶代謝——霍夫曼降解，形成叔銨和烯鏈，另一個經酯酶水解。一般設計的酯類和酰胺類前體藥物雖然在代謝形式上與軟藥相似，但是兩者具有本質的差別，軟藥具有活性，經過代謝成為無毒和無活性的產物，而前體藥物本身無活性，經過代謝轉化為具有藥理活性的產物。

5代謝毒性

許多藥物能通過代謝激活形成反應性代謝產物，并可能產生藥物誘導的毒性作用，而藥物的分子結構與這種代謝誘導的毒性有直接的相關性。如果該結構為藥物的必要活性基團，則可通生物電子等排等原理將易產生毒性的結構用弱代謝基團代替，從而達到低毒性的目的。如噻氯匹定是一種抗血小板藥物，在氧化條件下噻氯匹定易被活化成噻吩-S-氯化物，并進一步反應生成可與谷胱甘肽共價結合的產物；抗炎藥替尼達普是一個雙環氧合酶和5-脂肪氧合酶抑制劑，代謝動力學證明，該藥有較強的肝臟毒副作用。

通過適當的藥物代謝研究，不但可以為新藥設計提供有益信息和指導，還可對設計出的藥物進行合理評估。隨著藥物設計新技術的不斷發展，藥物代謝研究必將在具有高效、低毒、低副作用的靶向藥物設計中起著更加重要的作用。

參考資料：

1. 生物藥劑學

2. 藥劑學

3. Roleof pharmacokinetics and metabolism in drug discovery and development.