作者: Kunyang

全國腫瘤登記中心陳萬青教授等于2016年1月25日在CA Cancer JClin雜志上發表了2015中國癌癥統計數據。文中提到，男性中最普遍的5種癌癥依次為：肺和支氣管癌癥、胃癌、食道癌、肝癌、結直腸癌，這些占到所有癌癥病例的2/3。女性中最普遍的 5 種癌癥依次為：乳腺癌、肺和支氣管癌、胃癌、結直腸癌、食道癌，這些占到了所有癌癥病例的60%。中國2015年約有4,292,000例癌癥新發病例，2,814,000例癌癥死亡，肺癌成為最常見癌癥，也是癌癥死亡的首要原因。我國非小細胞肺癌(NSCLC)患者約占肺癌病例總數的85%。

隨著肺癌系列致癌驅動基因的相繼確定，多項研究也證實靶向治療藥物可大大改善和延長攜帶相應驅動基因的NSCLC患者的預后和生存。間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphomakinase，ALK)是一種可逆型的酪氨酸激酶，其療效已在臨床實踐中被證實。ALK陽性NSCLC的發生率為3%-7%，東西方無顯著差異。中國人群腺癌ALK陽性率為5.1%。而我國EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽性率高達30%-42%。ALK陽性的非小細胞肺癌被認為是一種獨立的分子亞型，與其他驅動基因互相排斥，相對應的靶向藥物與EGFR分子亞型完全不同。

ALK靶向藥發展

目前，上市的ALK靶向藥有第一、二代。一代藥物克唑替尼有顯著療效，但會產生耐藥和控制不了腦轉移。二代藥物可以克服一代耐藥問題，但二代也不可避免地出現耐藥。第三代Lorlatinib對克唑替尼及第二代ALK抑制劑耐藥的、發生中樞神經系統轉移的NSCLC患者有療效，目前處于NDA階段。第四代TPX-0005目前處于臨床二期階段。克唑替尼耐藥后，后續還有二代、三代的ALK抑制劑，最近發現三代ALK抑制劑Lorlatinib耐藥后，患者如果是存在L1198F導致的耐藥，可以重新用回克唑替尼。

上市藥物介紹

1、克唑替尼(Crizotinib，賽可瑞)

克唑替尼是多靶點(ALK、MST1R、ROS、c-Met/HGFR)抑制劑，由輝瑞研發，首先于2011年8月26日獲FDA批準上市，之后又獲得PMDA、EMA、CFDA批準上市，首個上市的ALK激酶抑制劑?？诉蛱婺岬倪m應癥為用于ALK或ROS-1融合基因陽性的NSCLC患者的治療。常見不良反應有視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉氨酶升高及疲乏。需特別注意：肝毒性、間質性肺病/非感染性肺炎、QT 間期延長、心動過緩?？诉蛱婺崾茿LK融合基因陽性晚期NSCLC的一線標準治療藥物。

目前，國內僅有進口上市，仿制僅有正大天晴申請注冊?？诉蛱婺?016年國內銷量達1億元人民幣，全球銷量5億美元。國內結構專利于2024年到期。

2、色瑞替尼(Ceritinib，LDK378)

色瑞替尼是多靶點(ALK、ROS、IGF1R、INSR)抑制劑，由諾華研發，于2014年4月29日獲FDA批準上市，之后于分別獲得EMA、PMDA批準上市，是第二代ALK抑制劑。色瑞替尼適用于既往接受克唑替尼后病情進展或對克唑替尼不耐受的 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者的治療。常見不良反應有腹瀉，惡心，轉氨酶升高，嘔吐，腹痛，疲勞，食欲減少，便秘。需特別注意：嚴重或持續的胃腸道毒性、肝毒性、間質性肺疾病/肺炎、QT間期延長、高血糖癥、心動過緩。NCCN(2018.v4)指南推薦為一線治療藥物。

目前，國內還未上市，有進口1家和國產9家企業申請注冊。國內結構專利2007年申請，處于實審階段。色瑞替尼2016年全球銷量9千萬美元。

3、阿來替尼(Alectinib?，CH5424802)

阿來替尼是多靶點(ALK、RET)抑制劑，由日本中外制藥株式會社(羅氏旗下)研發，于2014年7月4日獲PMDA批準上市，后又獲FDA、EMA批準上市，是第二代ALK抑制劑。阿來替尼適用于既往接受克唑替尼后病情進展或對克唑替尼不耐受的 ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的治療。常見不良反應有疲勞，便秘、水腫、肌痛。需特別注意肝毒性、間質性肺病、心動過緩、重癥肌痛和肌酸激酶(CPK)升高、胚胎毒性。NCCN(2018.v4)指南推薦為一線治療藥物。

目前，國內還未上市，僅有進口注冊。國內結構專利于2030年到期。阿來替尼2016年全球銷量1.4億美元。NCCN指南推薦順序中，阿來替尼排在了色瑞替尼之前，這也可能是阿來替尼銷量大于色瑞替尼的原因之一。

4、Brigatinib(AP26113)

Brigatinib?是多靶點(ALK、ROS、IGF1R、EGFR、FLT3)抑制劑，由Ariad(武田的子公司)研發，于2017年4月28日獲FDA批準上市，是第二代ALK抑制劑。用于既往接受克唑替尼后病情進展或對克唑替尼不耐受的 ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的治療。常見不良反應有視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉氨酶升高及疲乏。需特別注意肝毒性、間質性肺病/非感染性肺炎、QT 間期延長、心動過緩。NCCN(2018.v4)指南推薦為后續治療藥物。

目前，國內還未上市，也無企業注冊。

在研藥物

1、愛沙替尼 (Ensartinib，X-396)

愛沙替尼是單靶點(ALK)抑制劑，是第二代ALK抑制劑。最初由Xcovery研發，2014年授權給貝達藥業。愛沙替尼國內外均有申報，國外NSCLC適應癥開展三期臨床，黑色素瘤開展二期臨床；國內開展NSCLC三期臨床。愛沙替尼可有效治療腦轉移。其對ALK突變，如T1151M、G1269A、L1196M、G120 2R和V1149M，均顯示活性，對ALK陽性患者的總應答率達92%。最常見的藥物相關的不良反應包括皮疹、惡心、嘔吐和疲勞。

2、Entrectinib

Entrectinib是多靶點(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制劑，是第二代ALK抑制劑。它由意大利最大的醫藥研發機構Nerviano醫藥科學研發，后來在2013年被授予Ignyta公司獨家代理權。NSCLC、結腸直腸癌和實體瘤正在進行二期臨床試驗，神經內分泌瘤正在一期臨床試驗。

3、Lorlatinib(PF-06463922)

Lorlatinib是多靶點(ALK、ROS)抑制劑，是第三代ALK抑制劑。它由輝瑞研發，適用于治療ALK陽性和ROS1陽性晚期NSCLC，目前已經向FDA提交上市申請。FDA授予其突破性療法和孤兒藥地位。Lorlatinib獨特的大環結構使其有更好的血腦屏障穿透能力，入腦效果較強，適合對其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。研究發現Lorlatinib耐藥后，患者如果是存在L1198F導致的耐藥，可以重新用回克唑替尼。

目前，國內由輝瑞申請進口注冊。

4、洛普替尼(TPX-0005、Ropotrectinib)

洛普替尼是多靶點(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制劑，是第四代ALK抑制劑。由TP Therapeutics研發，目前處于臨床I/II期，用于治療非小細胞肺癌和實體瘤。

目前，國內由TP Therapeutics和愛恩希(北京)醫療科技申請進口注冊。

參考文獻：

1、Wanqing Chen.Cancer Statistics in China, 2015.CA: A Cancer Journalfor Clinicians 2016

2、CSCO原發性肺癌診療指南(2018)

3、NCCN非小細胞肺癌指南(2018.v4)

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