原創：?Muzhang

在藥物開發過程中多晶型篩選和評價中，藥物穩定無水晶型通常成為優先的選擇，因為其在干燥、保存，以及化學計量上比其他晶型更具優勢。但若無水晶型在室溫常濕下穩定性不如水合物或者無法得到無水晶型，水合物則會作為候選。溶劑合物一般是成藥的最后選擇，只有在無法找到合適開發的水合物和無水合物的情況下，才會謹慎地選擇溶劑合物進行開發。本文介紹幾種目前市場上開發成功的非水溶劑合物，供大家參考。

Trametinib(Mekinist，曲美替尼片劑)是葛蘭素史克(GlaxoSmithKline, GSK)公司開發的MEK抑制劑，制劑采用DMSO溶劑合物，結構式見圖1。2013年5月29日美國FDA批準上市，商品名為Mekinist。該藥可用于治療伴有BRAF(鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1基因)V600E或V600K突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。

WO2005121142A1專利中公開了曲美替尼DMSO溶劑合物的組合物以及制備組合物的方法，但并無溶劑合物表征數據。EMEA在對該產品進行概述時可以發現，制劑中DMSO量為關鍵質量因素，穩定性放樣過程中發現25°C/60% RH和40°C/75% RH條件下，DMSO量會減小。而5°C/ambient不會引起DMSO 量減小。因而最終制劑的放樣溫度為2-8℃。據此推測DMSO的加入是為了提高藥物的溶解度或者提高藥物的穩定性，并在最終制劑中予以保留。期待做過該藥的專家分享詳細的原因。

圖1 ?曲美替尼DMSO溶劑合物結構

Jevtana(Cabazitaxel Acetonate，卡巴他賽丙酮注射劑)由Sanofi-aventis公司研發，2010年FDA批準其上市。該藥是一種微管抑制劑，適用于與潑尼松聯用治療既往用含多烯紫杉醇治療方案激素難治轉移性前列腺癌患者?？ò退愐员軇┖衔镒鳛樵纤?，結構式如圖2。根據專利CN103804323A 描述，卡巴他賽的無水物，在不同濕度下放置一段時間就會變成相應的水合物，根據濕度大小得到的含水量也各不相同，因此，卡巴他賽無水物的穩定性較差。丙酮在藥典中屬于三類溶劑，為了得到質量穩定可控的原料藥，原研廠家應該是不得已而選擇了丙酮合物。

圖2 ?卡巴他賽丙酮溶劑合物結構

Farxiga(Dapagliflozin,達格列凈片)是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑，FDA于2014年1月8日宣布，批準將達格列凈用于2型糖尿病的治療。達格列凈以丙二醇一水合物形式上市，結構如圖3。該藥物比較特殊，丙二醇不是通常上所謂的有機溶劑，而且有專利CN107445932A稱之為共晶。但是因為其組合的特殊性，所以本文做有機溶劑合物處理并予以列舉。文獻顯示無定型達格列凈容易吸濕成油狀物或轉變成其他水合物，因此無定型態的達格列凈并不適合成藥。原研專利CN101479287b和CN103145773b報道了11種達格列凈溶劑合物或者達格列凈氨基酸共晶物，但是并沒有列舉達格列凈以丙二醇一水合物的優勢，推測其可能屬于相對穩定的固體，便于存放，品質穩定可控以及便于制劑。期待做過該藥的專家分享詳細的原因。

圖3? 達格列凈以丙二醇一水合物結構

Harvoni(Ledipasvir和Sofosbuvir,哈維尼片劑)美國吉利德公司研發的產品，于2014年10月10日被美國食品和藥品監督管理局(FDA)批準治療慢性丙型肝炎病毒(HCV)基因型1感染。復方中的Ledipasvir(雷迪帕韋)為丙酮合物，結構式如圖4。

采用丙酮溶劑合物的原因，因為其具有更高的光穩定性。丙酮合物更高的穩定性，可以保證原料藥在制備，儲存和運輸的時候不被降解。

但是在最終制劑中，Ledipasvir的最終狀態并不是溶劑合物。為了提高Ledipasvir溶解度選擇Ledipasvir和共聚維酮的1：1混合物作為噴霧干燥的原料(參見專利CN201480000286.1)，采用噴霧干燥的方法將Ledipasvir制備成固體分散體。而Ledipasvir丙酮合物中的丙酮在噴霧干燥后，于60℃的二次干燥期間快速去除，6小時的干燥乙醇的含量為0.08%，丙酮的含量為0.002%(參見專利CN201480000286.1)?？梢姳诠腆w分散體制備過程中就被除去了。

丙酮溶劑合物的使用，保證了原料藥的穩定性，而制劑過程將丙酮去除，避免了溶劑的毒性，這個過程很巧妙，值得制劑研發人員在新藥開發中學習和借鑒。

圖4 ?Ledipasvir 丙酮合物結構

Vosevi(Sofosbuvir 400 mg/Velpatasvir 100 mg/Voxilaprevir100 mg，片劑)美國吉利德公司研發的產品，于2017年7月18日被美國FDA剛剛批準了用于治療慢性丙型肝炎病毒(HCV)成年患者，是一種每日一次的單片制劑，含有兩種以前批準的藥物——核苷酸類NS5B聚合酶抑制劑Sofosbuvir (400mg)和HCV NS5A抑制劑Velpatasvir (100mg)以及新批準的泛基因型HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑Voxilaprevir (100mg)。Voxilaprevir原料藥采用的是乙酸乙酯的溶劑合物，結構式如圖5，但制劑中的最終狀態為無定型。

根據US20170360874A1顯示，Voxilaprevir在制劑采用藥物和高分子材料形成的固體分散體，所以該藥情況和上述的Ledipasvir類似，原料藥為溶劑合物，目的是為了提高原料藥的穩定性，而制備固體分散體的過程中將溶劑去除了，避免了溶劑毒性。

圖5? Voxilaprevir乙酸乙酯合物結構

DarunavirEthanolate (乙醇地瑞那韋，片劑)由蒂博泰克(Tibotec)與楊森制藥(Janssen)共同研發，首先于2006年6月23日獲美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，之后2007年2月12日獲歐洲藥物管理局(EMA)批準上市，2013年7月9日獲日本醫藥品醫療器械綜合機構(PMDA)批準上市，由楊森制藥在美國上市銷售，商品名為Prezista?。

乙醇地瑞那韋是一種蛋白酶抑制劑，用于治療成人HIV-1感染，也用于治療3歲以上兒童的HIV-1感染。須與利托那韋(Ritonavir)或其他抗逆轉錄病毒藥物聯合用藥。

乙醇地瑞那韋是一種乙醇溶劑合物，結構式如圖6，根據EMEA對該產品的描述可以發現，該藥物所使用的原料藥為乙醇溶劑合物，但是最終的制劑中為藥物的無定型態，地瑞那韋在自然狀態下為無定型，并且難以形成單晶，選用乙醇溶劑合物應該是為了便于存放，品質穩定可控以及便于制劑。

圖6? 地瑞那韋乙醇合物結構

新藥開發中，有機溶劑合物一般是成藥的最后選擇，上述的例子中所用的有機溶劑大部分是藥典中規定的三類溶劑，屬于對人體低毒的溶劑。而且很多情況下，有機溶劑合物方便原料藥的儲存，保證原料藥的穩定性，同時在制劑過程中將溶劑去除，避免了溶劑毒性，值得新藥晶型篩選中借鑒。本文分析僅僅基于說明書和專利，可能存在不當或者錯誤，請大家批評指正，并期待有實際研發經驗的專家分享。

參考文獻

1.https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzI1MTgxMA%3D%3D&idx=3&mid=206753675&scene=18&sn=6b072201d5609150b89fd0335ea6c691

2.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002643/human_med_001772.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

3.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002018/human_med_001428.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

4.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124&source=homeMedSearch&keyword=dapagliflozin&category=human&isNewQuery=true

5.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003850/human_med_001813.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

6.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004350/human_med_002153.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

7.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124&source=homeMedSearch&keyword=Darunavir&category=human&isNewQuery=true

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