背景技術

肺癌從病理上可以分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌，NSCLC占所有肺癌的85%左右，小細胞癌占15%左右。肺癌是全世界致死率最高的癌癥，不屬于罕見疾病，但EGFR陽性的非小細胞肺癌屬于罕見的突變，大概占所有NSCLC患者的13%左右，KRAS突變是所有非小細胞肺癌突變類型中占比最大的一種類型，但至今無有效的靶向治療藥物。理論上可通過調控Ras-Raf-MEK-ERK通路中關鍵蛋白激酶MEK水平來抑制KARS突變型腫瘤的生長，所以目前開發的MEK抑制劑AZD6244進行了相關的研究，在二期臨床獲得成功以后，又開展了三期臨床試驗SELECT-1，可惜遭遇滑鐵盧，結果前不久發表在JAMA上。與非小細胞肺癌原發性突變相關的基因及分布情況見圖1。?

EGFR基因的激活突變主要發生在外顯子18-21中，EGFR基因突變分為3類，其中大部分對EGFR治療敏感的突變主要為I類和II類。I類突變主要是外顯子19的缺失突變，主要包括亮氨酸747至谷氨酸749氨基酸殘基的缺失，占所有EGFR突變的40%。II類突變為單個核苷酸的替代突變所導致的氨基酸的改變。這類突變主要發生在外顯子21的密碼子858，精氨酸取代了亮氨酸(L858R)。L858R突變大約占所有EGFR突變的45%。其他的II類突變包括甘氨酸G719轉變為絲氨酸、丙氨酸或者半胱氨酸，大約占所有EGFR突變的4%。III類突變為外顯子20結構內的堿基的復制或/和插入，這類突變占EGFR突變的5%。多種其他的激活突變出現頻率非常低，例如外顯子20中的V765A和783A<1%。通常說的常見突變一般是外顯子19的缺失突變和L858R突變。?

有趣的是，針對KRAS和BRAF基因突變，EGFR突變具有典型的排他性，也就是說同時兩種或多種突變的可能性極低。

圖一.與非小細胞肺癌原發性突變相關的基因及突變情況

阿法替尼介紹

阿法替尼(商品名GIOTRIF?)是第二代EGFR-TKI，臨床前研究表明，相對于吉非替尼和厄洛替尼，阿法替尼對存在T790M突變的NSCLC細胞系具有很好的抑制作用(激酶的EC50為9-10nM，細胞活性EC50為92-225nM，詳細的數據對比情況見表格1；對HER2的活性同樣明顯高于吉非替尼和厄洛替尼；但后期進行的所有相關臨床研究均表明，阿法替尼對T790M突變的NSCLC的治療作用非常有限，其設計的初衷是對抗一代EGFR-TKI產生的獲得性耐藥，設計的目標最終沒有實現，而阿法替尼毒性高于一代，在日常臨床實踐中的真正價值曾長期備受爭議。好在后期勃林格殷格翰通過不懈的努力，通過對阿法替尼的后續研究逐漸逆轉局面，這一次筆者拋開藥物經濟學、上市時間等評價因素，僅從臨床價值的角度來闡述選擇阿法替尼的十大理由。

表格1.阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼的無細胞活性和細胞活性對比

選擇阿法替尼的十大理由

理由1：對于一線治療NSCLC，相比于標準療法，即基于鉑劑的雙藥化療，阿法替尼明顯增加了PFS

數據：來之于LUX-Lung 3和LUX-Lung 6兩個大型研究。LUX-Lung 3中，入組患者均為常見突變，阿法替尼組及順鉑/培美曲塞組中位PFS分別為13.6和6.9 (HR=0.47；95% CI，0.34–0.65；P＜0.001)，在ITT人群中死亡或腫瘤進展的相對危險減少42%(HR＝0.58，p＜0.001)。在LUX-Lung 6中，相對于吉西他濱/順鉑，阿法替尼組死亡或腫瘤進展的相對風險降低72% (HR=0.28；P＜0.0001)，兩個試驗的生存曲線如下。

理由2：一線治療del19(外顯子19)患者，相比于化療標準療法，阿法替尼靶向治療表現出顯著的OS獲益。

源于LUX-Lung 3數據：Del19患者死亡的相對風險降低46% (HR = 0.54；P = 0.0015)，阿法替尼與培美曲塞/順鉑的中位OS分別為33.3和21.1 個月(HR = 0.54；95%CI，0.36–0.79；P = 0.0015)，生存曲線如下。

源于LUX-Lung 6數據：Del19患者死亡的相對風險降低36% (HR = 0.64；P = 0.023)阿法替尼組和吉西他濱/順鉑組的中位OS分別為31.4和18.4個月(HR = 0.64；95%CI，0.44–0.94；P = 0.023)生存曲線如下。

理由3：來自于Solca F等人的研究，阿法替尼對所有絡氨酸激酶ErbB的成員均有抑制作用，包括EGFR、HER2和ErbB4，對ErbB3有間接抑制作用。阿法替尼不僅可以強有力的阻斷EGFR突變，而且作用時間更長。

理由4：二線用于既往化療過的鱗狀非小細胞肺癌患中，與厄洛替尼相比，阿法替尼(GIOTRIF?)的OS具有更明顯的優勢，生存質量和PFS明顯改善。鱗狀細胞癌(SCC)是第二主要的亞型，約占所有肺癌的30%，僅次于第一大亞型“腺癌”(40%)。鱗狀細胞癌在靶向治療方面缺少有效的治療方案，NCCN指南推薦一線治療為含鉑雙藥(卡鉑或者順鉑)化療，與順鉑/培美曲塞相比，順鉑/吉西他濱對鱗狀細胞癌患者有更顯著的療效。目前，EGFR-TKI之中只有阿法替尼被批準用于鱗狀細胞癌患者的治療，肺癌是全球致死率最高的癌癥，美國和中國患者群體數量很大，發病率也很高，我國每年新發肺癌病例73.3萬，未來應該有很大的市場。生存曲線如下：

理由5：LUX-Lung 2, 3 & 6臨床數據均表明阿法替尼對罕見的EGFR突變有效，可以用于一代和三代無法應對的突變類型。阿法替尼對未知突變的治療作用數據見下表。

理由6：應用于EGFR+患者的一線治療，相比于化療標準療法，阿法替尼明顯改善生存質量和癥狀。癥狀改善情況如下圖。從結果可以看到，和化療比較，超過50%的患者經過阿法替尼治療以后，呼吸困難、咳嗽、疼痛這些癥狀均得到明顯的改善。

這里有幾個名詞需要特殊解釋一下，QOL=生活質量；癌癥患者生活質量(quality of life, QOL)測定量EORTC QLQ C30(以下簡稱QLQ C30)是歐洲癌癥研究治療組織開發的癌癥患者QOL測定量表體系中的核心量表；TTD=從隨機化開始到第一次低于基線評分10分的時間。

理由7：LUX-Lung 3, 6 & 7臨床試驗數據均表明：阿法替尼最常見的不良反應均有有效的方法控制，三個臨床試驗的數據顯示“因副作用需要停止治療的比例分別為8%、6.3%、6.3%”。雙藥化療為12% 。阿法替尼通過劑量調整以后，降低副作用的同時，不會影響療效。這項研究意義非常重大，讓醫學界重新開始審視阿法替尼。曲線見下圖。

給藥方式如下圖：由于阿法替尼除了推薦劑量的規格之外，還有低規格可供劑量調整，增加了劑量減低策略。

理由8：LUX-Lung 7試驗表明：和吉非替尼相比，阿法替尼組的PFS、ORR和TTF均明顯延長。阿法替尼組兩年的PFS率是吉非替尼的二倍(18% VS 8%)。ORR方面，阿法替尼70% VS?吉非替尼56%。所有的亞組均觀察到獲益。和一代EGFR-TKI一線治療的臨床療效對比取得了成功，LUX-Lung 7是全球首個頭對頭比較第二代不可逆并全面阻斷全部EGFR家族的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)阿法替尼與第一代可逆性EGFR-TKI吉非替尼一線治療表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床試驗，由張力教授在第六屆歐洲肺癌大會上宣布該積極結果。

理由9：LUX-Lung3 & 6數據表明，對表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性伴腦轉移的非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療，相對于化療，阿法替尼明顯改善PFS，LUX-Lung 3：15.2個月 阿法替尼[95% CI: 7.7–29.0]? VS? 5.7個月 化療 [95% CI: 2.6–8.2]； LUX-Lung 6：15.2個月阿法替尼 [95% CI: 3.8–23.7]? VS? 7.3個月化療 [95% CI: 3.7–10.9])，生存曲線如下。

理由10：T790M耐藥突變的發生率和第一代TKIs相似。

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