腎臟在糖代謝過程中有著非常重要的作用，葡萄糖在腎小球濾過，并在腎近曲小管重吸收。鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLTs)屬于SLC5葡萄糖轉運蛋白家族，SGLTs在腸(SGLT1)和腎(SGLT1和SGLT2)中均有表達。SGLT2主要分布在腎臟近曲小管S1部位，是一種高容量的低親和性轉運體，其主要生理功能是在腎臟近曲小管完成腎濾液中90%葡萄糖的重吸收；相反，SGLT1是高親和性低容量的轉運體，主要分布在腎臟近曲小管的S2/S3部位，將剩余的10%的葡萄糖重吸收。SGLT2促進葡萄糖逆濃度梯度?主動運輸。隨后，細胞內葡萄糖由被動擴散離開細胞，通過葡萄糖轉運蛋白2 (GLUT2)進入血液(如圖1)。

SGLT2抑制劑的發現

1835年，法國科學家在果樹的樹皮中分離得到根皮苷(Phlorizin，圖2)，30年后，有人發現攝入大量根皮苷后會產生尿糖，進一步研究發現，根皮苷會抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，并且發現根皮苷對腎臟葡萄糖轉運蛋白的親和力是葡萄糖的1000 – 3000倍，這就是人們研究根皮苷治療糖尿病的開端。但是根皮苷在體內極易水解成根皮素和葡萄糖，對SGLT1和SGLT2的選擇性差，不良反應較大，故而不能廣泛應用。但是它帶給了人們很好的思路，在根皮苷的基礎上，繼而開發出更高效穩定的SGLT2抑制劑。

SGLT2抑制劑的發展

目前大多數SGLT2抑制劑仍是在根皮苷基礎上發展而來。最初，Tsujihara等人通過研究根皮苷衍生物對增加尿葡萄糖分泌(UGE)的作用，探究其構效關系。根皮苷由A、B、C三個環構成，兩個芳香環通過三個碳相連。A環上的4-OH可以被其他基團取代，如一些小的取代基團OMe、H、Me、Et、Cl 、呋喃環、噻吩環等(如下圖3所示)。

A環3或4位可以被取代，B環上的4'-OH并非必需基團。與4'-OH相比，B環部分的修飾4'-Me或4'-Et能增加UGE；若將6'-OH改為6'-H或6'-烷氧基，則其活性降低甚至失活；A、B環也可由芳香雜環取代，A，B兩環間由1-3個碳相連活性最好，糖環部分OH可以被F、CF3等基團取代；將葡萄糖基團換成半乳糖或木糖等其他糖類取代基，均會改變其活性。B環與C環之間的連接可以為C-O，C-C或C-N連接。氧苷B環上是1'，2'鄰位取代，碳苷B環上是1'，3'間位取代。

 

經過大量研究，SGLT2抑制劑的O-葡萄糖苷的藥效基團如下圖4所示，并且要求O-葡萄糖苷SGLT2抑制劑中心區域為環狀的平面結構，在中心區域的末端連接著芳香環及其衍生物。

后來，有人總結了O-葡萄糖苷SGLT2抑制劑的構效關系，如下圖5，所示：

                            圖5. O-葡萄糖苷SGLT2抑制劑的構效關系

此外，Wyeth發現，帶苯環的吡唑啉酮在小鼠(mice)試驗中證實有一定的降血糖作用，但在大鼠(rats)身上卻沒有活性，研究人員進而合成出如下化合物如圖6.1，6.2。并證明6.1是潛在的SGLT2抑制劑(22nM SGLT2 EC50)。

鑒于O-苷的化學不穩定等原因，人們又研究了C-苷類SGLT2抑制劑，意外地得到一個穩定并且高效的化合物(如圖7)。在此基礎上，發現該化合物的極性取代基將降低它的活性。由此，人們進一步開發了一系列化合物，它們的構效關系如圖8所示。通過計算化學得出，該類化合物的構象能量較低，所以更穩定。其中，a化合物是潛在的SGLT2抑制劑(EC50=22nM)，親和性是SGLT2的600倍，同時對GLUT1和GLUT4(葡萄糖轉運體)無抑制作用。從取代位置方面講，間位取代可以增加SGLT1的親和性；鄰位取代將會降低化合物活性，c化合物的活性比b低20倍；d的間位取代不能提高化合物的活性，但還可以接受；對位取代基有很強的活性，非極性取代基像Et 、MeO或者MeS可以使化合物活性增加10-20倍。

                                                     圖8. C-苷類SGLT2抑制劑的構效關系

 

上圖所示化合物皆為改變末端區的苯環上連接的基團，接著，人們又在中心區域動起手腳，合成另一類化合物，它們的構效關系如圖9所示?？上驳氖?，在體外實驗證明該類化合物都有很好活性，其中C4-和C4’-化合物的EC50值均在1-3之間；口服該類化合物，每小時的血糖水平相當于持續5小時未進食的水平。體外實驗也證明，C4位取代基最好為Me、Cl、F、OMe、Et、SMe等結構；C4’位的取代基如果比OMe、Et大，將會影響活性；若C4’位的H被F取代，將會增加SGLT1的親和性，若換成Cl，則對其親和性降低1000-2000倍；若C4’位的H被OMe或Et取代，則降低化合物的選擇性，增加SGLT1的親和性。

                                                   圖9.改變中心區域化合物的構效關系

 

由于e、f、g的表現尤為出色，最終f勝出，由于e和g的易氧化性。f就是我們所說的Dapagliflozin，于2012年11月在歐洲上市，2014年1月被美國FDA批準上市，商品名Farxiga(圖10所示)。

目前，已上市的藥物除Dapagliflozin仍有以下幾種： Canagliflozin、Empagliflozin、Ipragliflozin、Tofogliflozin、Luseogliflozin。

圖11.已上市SGLT2抑制劑一覽表

 

同樣地，Canagliflozin的發現也是將圖4的苯環換成其他芳香環(圖12)，最終得到圖13化合物，并通過臨床試驗，于2013年3月由美國FDA批準上市。Canagliflozin與雙胍類或磺酰脲類聯用可以產生較好的效果?？偟貋碚f，Canagliflozin有良好的耐受性，通常的不良反應是尿道感染，可以額外使用抗菌藥；還會出現滲透性利尿、垂直性低血壓、口渴等癥狀；有極少部分人會出現LDL膽固醇升高現象；關于腎臟的不良反應未見報道。

圖12. Canagliflozin構效關系

Empagliflozin由勃林格殷格翰和禮來公司研發，作用效果Dapagliflozin類似，它們同樣有著良好的耐受性與類似的不良反應，包括無尿或少尿、脫水、酮酸中毒、尿道感染等。Empagliflozin的結構如圖14所示。

Ipragliflozin、Tofogliflozin和Luseogliflozin均由日本PEMA批準上市。其結構如下：

SGLT2抑制劑的優勢與發展趨勢

作為新型的降血糖藥物，SGLT2抑制劑與其他藥物相比有明顯的優勢：(1)它們可以降低餐前和餐后血糖的水平(并不是所有藥物能同時降低兩者)；(2)由于它們并非刺激胰島素分泌，所有使用者的低血糖風險比較低；(3)由于其對腎小管的主要作用，產生利尿效果，從而降低了收縮壓；(4)有研究發現，SGLT2抑制劑對糖尿病腎病有治療作用。

 

目前，越來越多的公司加入到SGLT2抑制劑的研發當中，仍有很多藥物進行臨床試驗，非Phlorizin類SGLT2抑制劑也在發展之中，如ISIS-SGLT2Rx，一種反義抑制性microRNA分子；還有公司發展SGLT1和SGLT2雙重抑制劑。

 

參考文獻：

(1)Case History: Forxiga (Dapagliflozin)，a Potent Selective SGLT2 Inhibitor for Treatment of Diabetes.

(2)SGLT2 inhibitors: a novel choice for the combination therapy in diabetic kidney disease.

(3)Phlorizin: a review

(4)SGLT2 inhibition — a novel strategy for diabetes treatment.

(5)http://www.drugs.com

(6)Discovery of a Potent，Selective Renal Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitor (HSK0935) for the Treatment of Type 2 Diabetes.

(7)Discovery of Canagliflozin，a Novel C-Glucoside with Thiophene Ring，as Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 Inhibitor for the Treatment of Type 2Diabetes Mellitus1.

(8)Canaglifl ozin: A Novel SGLT2 Inhibitor for Type 2 Diabetes Mellitus.